背景和概要

阿必魯肽是葛蘭素史克公司開發(fā)的每周注射一次的GLP-I受體興奮劑。2014年4月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿必魯肽皮下注射劑結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。

阿必魯肽(Albiglutide)的分子式為C3232H5032N8640979S41，相對(duì)分子質(zhì)量為72970，由2個(gè)30個(gè)氨基酸序列構(gòu)成的GLP.1類似物與重組人血清白蛋白融合形成融合體。通過更換完整的人GLP.1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替換谷氨酸)，達(dá)到抵抗二肽肽酶(DPP-4)的水解作用，與形成的融合蛋白起到延長(zhǎng)半衰期的作用。與正常人相比，T2D患者通常降低GLP-1水平。阿必魯肽有腸促降糖降糖的作用，促進(jìn)依賴葡萄糖的胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌，減緩胃排放，促進(jìn)飽腹感。阿必魯肽作為長(zhǎng)期GLP.1的類似物，可以降低空腹和飯后的血糖水平。形成的融合蛋白增加了藥物的半衰期，但融合的大分子蛋白可能會(huì)影響藥物和GLP.1受體的相互作用，對(duì)老鼠的研究表明，阿必魯肽可能會(huì)因相對(duì)分子質(zhì)量的變化而減弱胃排放和飽腹感的影響。

藥物學(xué)研究

1.劑量研究。

Matthews等領(lǐng)導(dǎo)人參加了54名ii型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲平行試驗(yàn)，患者每周隨機(jī)注射9mg、16mg、32mg的阿必魯肽，結(jié)果顯示空腹和餐后血糖水平與注射劑量有關(guān)。Seino等研究進(jìn)一步證實(shí)了劑量與療效的關(guān)系，在日本II型糖尿病患者參加的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)中，阿必魯肽的劑量分別為15mg/周、30mg/周、50mg/周、100mg/周或安慰劑。治療29天后，所有治療組對(duì)安慰劑組的糖化血紅蛋白基線值明顯改善(-0.58%、0.57%、-0.63%、-0.51%P<0.03)除100mg/周圍組外，其馀治療組對(duì)安慰劑明顯改善空腹血糖水平50mg/周圍、100mg/周圍治療組對(duì)其他組的血糖波動(dòng)性大，同時(shí)30mg/周圍治療組的不良反應(yīng)最少。因此，TANZEUM說明書的推薦劑量為每周一次(腹部、腿部、上臂皮下注射)。治療6~8周后，降低血糖值的效果不好的話，劑量每周可以增加到50mg。

2.藥代動(dòng)力學(xué)。

通過對(duì)39名健康志愿者的臨床試驗(yàn)，第1、8天隨機(jī)給予5種不同劑量的阿必魯肽和安慰劑(cohoat1:0.25+1mg；cohort2:3+6mg；cohort3:16+24mg；cohort4:48+60mg；cohort5:80+104nag)。結(jié)果顯示，平均半衰期(t1/2)為6.8天，血藥濃度峰值(Tmax)出現(xiàn)在第2.3-4天，血糖濃度與藥劑量有明顯聯(lián)系。在ii型糖尿病患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，一次注射30mg的阿必魯肽的血藥峰濃度(Cmax)為1.74g/mL，達(dá)峰時(shí)間為3~5天，曲線下面積(AUC)為465μgh/mL的每周一次給藥，4~5周后達(dá)到穩(wěn)定的暴露量阿必魯肽作為與人血清白蛋白相融合的藥物，預(yù)計(jì)的代謝途徑由普遍存在的蛋白水解酶分解為肽和單個(gè)氨基酸，其代謝途徑可能與人血清白蛋白代謝途徑相似，主要通過血管內(nèi)皮分解。研究表明，本藥的平均表觀去除率為67mL/h，去除半衰期約為5天，本藥每周適合一次。詳細(xì)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1。

3.藥物相互作用。

在藥物相互作用研究中，阿必魯肽與地高辛、口服避孕藥和華法林共同使用，對(duì)其藥效和代謝率沒有明顯影響。但是，與辛伐他汀共同使用時(shí)，辛伐他汀及其活性代謝物的Cmax分別增加了18%和98%，辛伐他汀的曲線下面積(AUC)減少了40%，活性代謝物的AUC增加了36%，這些藥物相互作用的臨床意義不明。

安全研究

1.生殖毒性研究。

目前，沒有對(duì)孕婦藥品安全性的評(píng)價(jià)。老鼠動(dòng)物模型顯示，給予相當(dāng)于人類50毫克劑量的阿必魯肽39倍時(shí)會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，但不會(huì)產(chǎn)生畸形，因此建議在計(jì)劃懷孕前至少一個(gè)月前停止使用藥物。阿必魯肽是與血清白蛋白相結(jié)合形成的融合蛋白，可能存在于人類的乳汁中，因此建議停止哺乳或停止使用藥物。

2.胰腺炎，甲狀腺髓樣腫瘤研究。

包括阿必魯肽在內(nèi)的腸促胰素類藥物有引起胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，8個(gè)iiii期臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)的胰腺炎患者為阿必魯肽組6例(6/2365，0.3%)安慰劑組0例(0/468，0%)和陽性比較藥物組2例(2/2065，0.1%)在阿必魯肽的說明書中，包含黑框警告，提醒患者根據(jù)嚙齒類動(dòng)物和其他GLP-1類似物的研究，可能會(huì)引起甲狀腺髓樣腫瘤。因此，F(xiàn)DA要求阿必魯肽上市后，至少要研究15年甲狀腺髓瘤與藥物的關(guān)系，評(píng)價(jià)其安全性。

寫到最后：

固拓生物科技有限公司為一家專業(yè)生產(chǎn)多肽的生產(chǎn)廠家，也有供應(yīng)阿必魯肽原料藥，杭州固拓生物在國(guó)內(nèi)多肽公司領(lǐng)域小有名氣，公司規(guī)模雖然不太大，但是牛人不少，很多困難肽，困難修飾都能做。更重要的是質(zhì)控嚴(yán)格，價(jià)格也合理。歡迎需要購買抗菌肽的公司或科研機(jī)構(gòu)前來購買。

原創(chuàng)文章如有轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明出處“本文首發(fā)于固拓多肽合成生物科技有限公司（www.tyxjkl.com）”