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背景和概要
阿必魯肽是葛蘭素史克公司開發(fā)的每周注射一次的GLP-I受體興奮劑。2014年4月15日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿必魯肽皮下注射劑結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。
阿必魯肽(Albiglutide)的分子式為C3232H5032N8640979S41,相對(duì)分子質(zhì)量為72970,由2個(gè)30個(gè)氨基酸序列構(gòu)成的GLP.1類似物與重組人血清白蛋白融合形成融合體。通過更換完整的人GLP.1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替換谷氨酸),達(dá)到抵抗二肽肽酶(DPP-4)的水解作用,與形成的融合蛋白起到延長(zhǎng)半衰期的作用。與正常人相比,T2D患者通常降低GLP-1水平。阿必魯肽有腸促降糖降糖的作用,促進(jìn)依賴葡萄糖的胰島素分泌,抑制胰高血糖分泌,減緩胃排放,促進(jìn)飽腹感。阿必魯肽作為長(zhǎng)期GLP.1的類似物,可以降低空腹和飯后的血糖水平。形成的融合蛋白增加了藥物的半衰期,但融合的大分子蛋白可能會(huì)影響藥物和GLP.1受體的相互作用,對(duì)老鼠的研究表明,阿必魯肽可能會(huì)因相對(duì)分子質(zhì)量的變化而減弱胃排放和飽腹感的影響。
藥物學(xué)研究
1.劑量研究。
Matthews等領(lǐng)導(dǎo)人參加了54名ii型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲平行試驗(yàn),患者每周隨機(jī)注射9mg、16mg、32mg的阿必魯肽,結(jié)果顯示空腹和餐后血糖水平與注射劑量有關(guān)。Seino等研究進(jìn)一步證實(shí)了劑量與療效的關(guān)系,在日本II型糖尿病患者參加的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)中,阿必魯肽的劑量分別為15mg/周、30mg/周、50mg/周、100mg/周或安慰劑。治療29天后,所有治療組對(duì)安慰劑組的糖化血紅蛋白基線值明顯改善(-0.58%、0.57%、-0.63%、-0.51%P<0.03)除100mg/周圍組外,其馀治療組對(duì)安慰劑明顯改善空腹血糖水平50mg/周圍、100mg/周圍治療組對(duì)其他組的血糖波動(dòng)性大,同時(shí)30mg/周圍治療組的不良反應(yīng)最少。因此,TANZEUM說明書的推薦劑量為每周一次(腹部、腿部、上臂皮下注射)。治療6~8周后,降低血糖值的效果不好的話,劑量每周可以增加到50mg。
2.藥代動(dòng)力學(xué)。
通過對(duì)39名健康志愿者的臨床試驗(yàn),第1、8天隨機(jī)給予5種不同劑量的阿必魯肽和安慰劑(cohoat1:0.25+1mg;cohort2:3+6mg;cohort3:16+24mg;cohort4:48+60mg;cohort5:80+104nag)。結(jié)果顯示,平均半衰期(t1/2)為6.8天,血藥濃度峰值(Tmax)出現(xiàn)在第2.3-4天,血糖濃度與藥劑量有明顯聯(lián)系。在ii型糖尿病患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究中,一次注射30mg的阿必魯肽的血藥峰濃度(Cmax)為1.74g/mL,達(dá)峰時(shí)間為3~5天,曲線下面積(AUC)為465μgh/mL的每周一次給藥,4~5周后達(dá)到穩(wěn)定的暴露量阿必魯肽作為與人血清白蛋白相融合的藥物,預(yù)計(jì)的代謝途徑由普遍存在的蛋白水解酶分解為肽和單個(gè)氨基酸,其代謝途徑可能與人血清白蛋白代謝途徑相似,主要通過血管內(nèi)皮分解。研究表明,本藥的平均表觀去除率為67mL/h,去除半衰期約為5天,本藥每周適合一次。詳細(xì)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1。
3.藥物相互作用。
在藥物相互作用研究中,阿必魯肽與地高辛、口服避孕藥和華法林共同使用,對(duì)其藥效和代謝率沒有明顯影響。但是,與辛伐他汀共同使用時(shí),辛伐他汀及其活性代謝物的Cmax分別增加了18%和98%,辛伐他汀的曲線下面積(AUC)減少了40%,活性代謝物的AUC增加了36%,這些藥物相互作用的臨床意義不明。
安全研究
1.生殖毒性研究。
目前,沒有對(duì)孕婦藥品安全性的評(píng)價(jià)。老鼠動(dòng)物模型顯示,給予相當(dāng)于人類50毫克劑量的阿必魯肽39倍時(shí)會(huì)產(chǎn)生生殖毒性,但不會(huì)產(chǎn)生畸形,因此建議在計(jì)劃懷孕前至少一個(gè)月前停止使用藥物。阿必魯肽是與血清白蛋白相結(jié)合形成的融合蛋白,可能存在于人類的乳汁中,因此建議停止哺乳或停止使用藥物。
2.胰腺炎,甲狀腺髓樣腫瘤研究。
包括阿必魯肽在內(nèi)的腸促胰素類藥物有引起胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn),8個(gè)iiii期臨床試驗(yàn)中,出現(xiàn)的胰腺炎患者為阿必魯肽組6例(6/2365,0.3%)安慰劑組0例(0/468,0%)和陽性比較藥物組2例(2/2065,0.1%)在阿必魯肽的說明書中,包含黑框警告,提醒患者根據(jù)嚙齒類動(dòng)物和其他GLP-1類似物的研究,可能會(huì)引起甲狀腺髓樣腫瘤。因此,F(xiàn)DA要求阿必魯肽上市后,至少要研究15年甲狀腺髓瘤與藥物的關(guān)系,評(píng)價(jià)其安全性。
寫到最后:
固拓生物科技有限公司為一家專業(yè)生產(chǎn)多肽的生產(chǎn)廠家,也有供應(yīng)阿必魯肽原料藥,杭州固拓生物在國(guó)內(nèi)多肽公司領(lǐng)域小有名氣,公司規(guī)模雖然不太大,但是牛人不少,很多困難肽,困難修飾都能做。更重要的是質(zhì)控嚴(yán)格,價(jià)格也合理。歡迎需要購買抗菌肽的公司或科研機(jī)構(gòu)前來購買。
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