COVID-19大流行揭示了老年人和慢性病人在感染SARS-CoV-2后對不良后果的脆弱性。衰老是一種由導(dǎo)致基因表達(dá)、形態(tài)、代謝和細(xì)胞凋亡抵抗性發(fā)生變化的細(xì)胞應(yīng)激引起的細(xì)胞命運(yùn)。衰老細(xì)胞（Senescent cell, SnC）分泌稱為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的促炎因子。衰老細(xì)胞隨著年齡的增長而積累，并推動慢性炎癥的發(fā)生。

在人類細(xì)胞和組織中，通過使用一種新的感染模式，來自美國明尼蘇達(dá)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員探究了衰老細(xì)胞是否是隨著年齡增長而導(dǎo)致感染不良結(jié)果的原因。這是有意義的，因?yàn)樗ダ霞?xì)胞可以通過一類名為senolytics（衰老細(xì)胞裂解藥物）的新藥物在體內(nèi)選擇性消除，從而可能為治療COVID-19提供一種新方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice”。

這些作者假設(shè)，由于衰老細(xì)胞釋放促炎性的SASP分子，它們可能對病原體相關(guān)分子模式（PAMP）因子有更高的反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們用PAMP因子---脂多糖（LPS）和SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）---處理衰老和非衰老的人類細(xì)胞，并測量SASP及其對非衰老細(xì)胞的影響。同樣地，在用LPS挑戰(zhàn)老齡小鼠和早衰小鼠后，他們也測量了SASP。在此之前，他們通過讓不含特定病原體（specified-pathogen–free, SPF）的小鼠接觸寵物店的小鼠或它們的床上用品，將環(huán)境病原體傳播給SPF小鼠，從而為它們創(chuàng)造了一種“正常的微生物體驗(yàn)（normal microbial experience, NME）”。第一種轉(zhuǎn)移的病原體是小鼠肝炎病毒（MHV），它是一種與SARS-CoV-2密切相關(guān)的β冠狀病毒。與年輕的SPF小鼠相比，NME迅速殺死了年老的SPF小鼠，而年輕的SPF小鼠在NME中存活。這提供了一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ絹頊y試senolytics藥物是否能減輕β-冠狀病毒感染的不良后果。

隨著年齡增加或因慢性疾病積累的衰老細(xì)胞通過釋放更多的SASP分子對PAMP分子(如SARS-CoV-2 S1)產(chǎn)生反應(yīng)，這會增加正常細(xì)胞中病毒進(jìn)入蛋白的表達(dá)，降低病毒防御基因IFITM表達(dá)。

相對于非衰老細(xì)胞，人類內(nèi)皮中的衰老細(xì)胞在受到LPS和S1的挑戰(zhàn)時(shí)變得過度炎癥。由PAMP引發(fā)的衰老細(xì)胞分泌組（secretome）導(dǎo)致病毒進(jìn)入蛋白的表達(dá)增加，并減少了非衰老人類內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中抗病毒基因的表達(dá)，這些事件在人類肺部活組織中被證實(shí)是相近的。相對于年輕小鼠，用LPS處理老齡小鼠明顯增加SASP在幾個(gè)器官中的表達(dá)，從而證實(shí)了這些作者在體內(nèi)的假設(shè)。同樣，暴露于NME的老齡小鼠顯示出衰老細(xì)胞和SASP在多器官中的顯著增加，對MHV的免疫反應(yīng)受損，死亡率為100%，而在NME之前接種針對MHV的抗體可以完全拯救死亡。用選擇性地消除NME處理后的衰老細(xì)胞的senolytics藥物漆黃素治療老齡小鼠，可使死亡率降低50%，減少血清和組織中炎性蛋白的表達(dá)，并改善免疫反應(yīng)。這一點(diǎn)在第二種senolytics藥物治療方案---達(dá)沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的組合使用，以及老齡小鼠衰老細(xì)胞的基因消融中得到了證實(shí)，這確立了衰老細(xì)胞是導(dǎo)致老年生物體暴露于新型病毒病原體后的不良后果的原因。

綜上所述，衰老細(xì)胞擴(kuò)大了對SARS-CoV-2和病原體誘導(dǎo)的過度炎癥的易感性。減少老齡小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞數(shù)量可降低包括β-冠狀病毒在內(nèi)的病原體暴露后的死亡率。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈支持老年科學(xué)假設(shè)（Geroscience hypothesis），即通過治療手段靶向基本衰老機(jī)制可提高老年人的恢復(fù)力，減輕病原體應(yīng)激造成的發(fā)病率和死亡率。這表明senolytics藥物可能保護(hù)其他易受COVID-19不良結(jié)果影響的因肥胖或許多慢性疾病等原因具有較高水平衰老細(xì)胞的患者。

寫到最后：

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