研究者發(fā)現(xiàn)了原癌蛋白質Yap的天然拮抗劑蛋白-vgll4，并在蛋白質晶體結構分析的基礎上開發(fā)出了抗Yap的多肽抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。

胃癌是世界上死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前，世界范圍內對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路作為一種重要的腫瘤抑制通路，近年來在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中受到越來越多的關注。作為Hippo通路最下游的效應分子，Yap與TEADs結合形成“雜交”轉錄因子，調控一系列與生長相關的靶基因。許多臨床分析發(fā)現(xiàn)，Yap在多種惡性腫瘤中表達顯著上調。與Hippo信號通路上游的調控物相比，靶向Yap的抑制劑可以更有效、更直接地糾正Hippo信號通路的失調，從而達到治療腫瘤的目的。

在本研究中，焦石、王慧珍、石竹兵等人通過對胃癌患者樣本的分析發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中vgll4有明顯的下降趨勢，與腫瘤的發(fā)展和惡化呈顯著的負相關。進一步研究表明，vgll4通過其c端TDU結構域和YAP競爭性結合TEAD4，從而抑制Yap活性。更重要的是，僅vgll4的TDU結構域就能發(fā)揮與其全長相似的抑制Yap的活性。研究人員隨后分析了vgll4和tead4形成的復合物的三維結構，發(fā)現(xiàn)vgll4和Yap在tead4上具有不同的關鍵結合位點。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者設計開發(fā)了Yap的多肽抑制劑，并通過多種技術手段和多種小鼠動物模型證實了該多肽抑制劑能有效抑制胃癌細胞和腫瘤的生長。在進一步的藥理學和毒理學評估過程中，研究者發(fā)現(xiàn)癌細胞對多肽藥物的敏感性與癌細胞本身的Yap / vgll4的比值呈正相關。本發(fā)現(xiàn)不僅為胃癌的治療提供了新的方向，也可能為其他Yap / vgll4比例失衡的惡性腫瘤提供新的個性化治療策略。

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